Studie BIGGER: biosimilární inzulin glargin v léčbě diabetu 2. typu v reálné klinické praxi

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) postihuje celosvětově stovky milionů lidí a jeho léčba představuje značnou ekonomickou zátěž. Základem farmakoterapie zůstávají perorální antidiabetika (PAD) s metforminem jako lékem první volby; pokud se do šesti měsíců od zahájení léčby nedaří dosáhnout uspokojivé kompenzace, je namístě léčbu intenzifikovat - úpravou či rozšířením PAD, nebo zahájením inzulinoterapie.

Právě tento krok bývá v praxi problematický. Obavy z hypoglykemie, nárůstu hmotnosti a ze zvládnutí injekční aplikace vedou k tomu, že se zahájení inzulinoterapie často oddaluje o měsíce až roky - jde o tzv. klinickou inercii, která zvyšuje riziko kardiovaskulárních a dalších komplikací DM2T. Přitom je dobře doloženo, že včasné zahájení léčby bazálním inzulinem vede k efektivnějšímu dosažení cílových hodnot HbA1c.

Proč byla studie BIGGER realizována

Bazální inzulinová analoga mají v léčbě DM2T nezastupitelnou roli u pacientů nedostatečně kompenzovaných na PAD. Vedle originálních přípravků jsou k dispozici i jejich biosimilární varianty, jejichž zavedení do praxe je podloženo registračními srovnávacími studiemi prokazujícími absenci klinicky významných rozdílů oproti referenčnímu přípravku (non-inferioritu). Data z randomizovaných studií je ale vždy potřeba doplnit o zkušenost z reálné klinické praxe, kde je populace pacientů heterogennější a léčba probíhá mimo přísně kontrolované podmínky - to byl cíl multicentrické prospektivní observační studie BIGGER (Biosimilar Insulin GlarGin czEch Real-life non-interventional study): stanovit účinnost a bezpečnost biosimilárního inzulinu glarginu u dospělých pacientů s DM2T v reálné klinické praxi v České republice a zhodnotit, jak průběh léčby ovlivňuje typ předchozí terapie.

Jak studie probíhala

Do studie bylo zařazeno 1 066 dospělých pacientů s DM2T s indikací k léčbě inzulinem glarginem. Sledování probíhalo na 88 pracovištích ambulantních diabetologů v období od listopadu 2020 do února 2023.

Pacienti byli podle typu předchozí inzulinové léčby rozděleni do čtyř skupin: inzulin naivní (bez inzulinoterapie, 25,9 %), pacienti dosud léčení humánním inzulinem (7,2 %), bazálními analogy 1. generace, tedy inzulinem glarginem 100 U/ml nebo detemirem (53,9 %), a bazálními analogy 2. generace, tedy inzulinem glarginem 300 U/ml nebo degludekem (13 %).

Primárním cílovým ukazatelem byla absolutní změna HbA1c oproti vstupní návštěvě, hodnocená po jednom, třech a šesti měsících léčby. Sledovanými sekundárními ukazately byla změna hmotnosti, výskyt hypoglykemických epizod (včetně těch vyžadujících hospitalizaci) a výskyt ketoacidóz.

Soubor odpovídal typické populaci pacientů s DM2T v ambulantní péči: průměrný věk byl 67,2 let (18-93 let), bylo zastoupeno 52,6 % mužů, průměrná doba od diagnózy diabetu byla 13,1 roku. Ve studované populaci bylo 53,4 % pacientů obézních a dalších 33,2 % s nadváhou.

Výsledky: účinnost napříč všemi skupinami pacientů

Léčba biosimilárním inzulinem glarginem vedla u všech účastníků studie ke statisticky významnému poklesu HbA1c (p < 0,001 ve všech skupinách). Průměrný pokles hodnoty HbA1c za 6 měsíců v celém souboru pacientů byl z 69,7 ± 13,16 na 59,9 ± 12,01mmol/mol, tedy v průměru o 9,8mmol/mol.

Nejvýraznějšího zlepšení bylo dosaženo u inzulin naivních pacientů - z 74,7 ± 12,12 na 59,9 ± 10,69mmol/mol. Zlepšení ale bylo významné i u nemocných, kteří již inzulin užívali: ve skupině s předchozí léčbou humánním inzulinem klesla hodnota z 69,4 ± 13,53 na 58,8 ± 12,52mmol/mol, u analog 1. generace ze 67,1 ± 12,44 na 59,7 ± 12,10mmol/mol a u analog 2. generace ze 70,7 ± 13,05 na 61,7 ± 13,51mmol/mol.

Zajímavým zjištěním bylo, že vstupní hodnoty HbA1c i glykemie nalačno byly u pacientů s předchozí inzulinoterapií nápadně vysoké - to naznačuje, že dávky inzulinu v předchozí léčbě nebyly dostatečně titrovány a pacienti nedosahovali optimální kompenzace. Díky pravidelnému monitoringu v rámci studie se i u nich hodnota HbA1c následně zlepšila.

Pokud jde o hmotnost, v celém souboru byl zaznamenán mírný pokles (v průměru o 0,9 kg za 6 měsíců) - nárůst hmotnosti, kterého se pacienti i lékaři při zahajování inzulinoterapie často obávají, tedy nebyl pozorován. Nejvýraznější pokles hmotnosti (o 1,2 kg) byl zaznamenán u pacientů s předchozí léčbou analogy 1. generace.

Titrace dávky: klíč k úspěchu léčby

Studie potvrdila zásadní význam titrace dávky. V průběhu šesti měsíců došlo k postupnému navyšování denní dávky biosimilárního inzulinu glarginu, v celém souboru v průměru o 4,2 IU. Nejvýrazněji byla dávka navyšována u inzulin naivních pacientů (v průměru o 8,6 IU) - tedy právě u skupiny, kde bylo dosaženo i nejvýraznějšího poklesu HbA1c. Naproti tomu u pacientů převáděných z analog 2. generace, kteří vstupovali do studie s nejvyšší zahajovací dávkou, došlo k navýšení jen minimálnímu (v průměru o 1,2 IU).

Tato souvislost odpovídá platným doporučením, podle kterých má být dávka bazálního inzulinu po zahájení léčby navyšována 1-2× týdně o 2 IU, a to až do dosažení cílových hodnot glykemie nalačno. Nedostatečné navyšování dávky patří mezi nejčastější příčiny neúspěchu inzulinoterapie. Výsledky studie BIGGER proto podtrhují, že samotné zahájení léčby bazálním inzulinem nestačí - zásadní je i následná aktivní titrace dávky založená na pravidelném monitoringu a opakované edukaci pacienta o self-monitoringu a pravidlech úpravy dávky.

Bezpečnostní profil

Bezpečnostní profil léčby biosimilárním inzulinem glarginem byl v rámci studie BIGGER příznivý. Výskyt hypoglykemických epizod byl v průběhu léčby srovnatelný s obdobím před jejím zahájením - zatímco v roce před zařazením do studie hlásilo hypoglykemii 179 pacientů, v jednotlivých sledovaných obdobích (do 1 měsíce, mezi 1.-3. a mezi 3.-6. měsícem) šlo o 41, 43, respektive 40 pacientů. Výskyt hypoglykemie vyžadující hospitalizaci se dokonce snížil - z 23 pacientů v roce před zahájením studie na 10 pacientů za celé půlroční sledování. Ketoacidóza byla vzácná, zaznamenaná u 5 pacientů z 1 066 sledovaných.

Co z toho plyne pro klinickou praxi

Studie BIGGER na datech z reálné klinické praxe potvrdila to, co ukazují i randomizované klinické studie: biosimilární inzulin glargin je u pacientů s DM2T účinnou a bezpečnou volbou bazální inzulinoterapie, bez ohledu na to, zda ho pacient užívá poprvé, nebo na něj přechází z jiné předchozí léčby. Nejvýraznější zlepšení kompenzace bylo dosaženo u inzulin naivních pacientů, což potvrzuje, že odkládání zahájení inzulinoterapie u nedostatečně kompenzovaných pacientů s DM2T není namístě. Zároveň z výsledků studie plyne, že bez adekvátního a včasného navyšování dávky podle individuální odpovědi pacienta nelze očekávat optimální výsledek léčby, jak dokládají vstupní hodnoty HbA1c u pacientů převáděných z předchozí, nedostatečně titrované inzulinoterapie.

Kombinace časného zahájení bazální inzulinoterapie, systematické titrace dávky a důsledné edukace pacienta k self-monitoringu tak představuje jednoduchý a nenáročný léčebný postup, který podle výsledků studie BIGGER vede ke klinicky významnému zlepšení kompenzace diabetu při zachování příznivého bezpečnostního profilu.